Východisko. Autozomálně recesivně dědičný syndrom chromozomální instability Nijmegen breakage syndrom (NBS) způsobený mutací v NBS1 genu na 8q21 je spojen s vysokým výskytem lymforetikulárních malignit v důsledku poruchy reparace DNA (double strand breaks). Ve slovanské populaci je většina pacientů homozygoty tzv. „slovanské mutace“ 657del5 v exonu 6. Zvýšený výskyt maligních solidních tumorů v rodinách pacientů s NBS byl popsán již před identifikací odpovědného genu a zvýšené riziko malignit heterozygotů bylo tak hypotetické. Možnost odlišit v rodinách nositele mutace a normální homozygoty dovoluje tuto hypotézu ověřit. Metody a výsledky. Molekulárně genetickým vyšetřením prarodičů a prvostupňových příbuzných se nám nyní ve 28 rodinách našich 39 pacientů podařilo stanovit genotyp 79 ze 112 prarodičů a 54 jejich rodičů a sourozenců. Jediná rodina měla postižené děti v důsledku compound heterozygosity mutace 657del5 a mutace R215W ve stejném exonu NBS1 genu. Rodiny byly vyšetřovány genealogicky tak, aby byla získána data o příbuzných probanda ve 4 generacích. Anamnesticky získané údaje byly opakovaně doplňovány a objektivně ověřovány v matrikách a zdravotní dokumentaci. Sedm rodin je sledováno 20–30 let, 6 rodin 10–20 let a 15 rodin 1–10 let. Z 28 rodin se u obojích prarodičů podařilo vyšetřit genotyp v 18 rodinách, přičemž jednou byla zjištěna non-paternita a jednou mutace R215W, v 5 rodinách jen u jedněch prarodičů, v 5 rodinách se nepodařilo stanovit genotyp žádného z prarodičů. Mezi 40 prarodiči – normálními homozygoty se vyskytla malignita u 3 (7,4 %), zatímco mezi 39 heterozygoty mutace 657del5 v NBS1genu byl výskyt malignit dokumentován u 15 (38,2 %). Průměrný věk manifestace malignity ve skupině heterozygotů byl 59,3 let (rozptyl 47–72 let), ve skupině homozygotů 52,6 let (rozptyl 44–62 let). Devět prarodičů zemřelo na malignitu před objevením NBS1 genu a jejich genotyp byl odvozen u 7 genealogicky na základě genotypu manželky a dětí, u dvou ze zachované DNA. Z nich od 3 na malignitu zemřelých prarodičů se podařilo získat nádorovou tkáň pro molekulárně genetické vyšetření, cílené na LOH či amplifikaci NBS1 genu. U dalších 5 prarodičů – heterozygotů se malignita manifestovala až po stanovení genotypu molekulárně genetickým vyšetřením a následně také od 3 nádorová tkáň byla získána pro molekulárně genetické vyšetření. Závěry. Věkové rozložení i socioekonomický status obou skupin prarodičů se nelišil, poměr pohlaví byl lehce posunut ve prospěch ženského pohlaví ve skupině prarodičů homozygotů (22 žen a 18 mužů) a ve skupině heterozygotů ve prospěch mužského pohlaví (21 mužů a 18 žen). Poměr pohlaví mezi heterozygotními prarodiči s malignitou byl rovněž posunut ve prospěch mužského pohlaví (11 mužů a 4 ženy), ve skupině prarodičů homozygotů byly malignitou postiženy 2 ženy a 1 muž. Ze zdravotnické a matriční dokumentace ověřený výskyt malignit byl významně častější mezi prarodiči heterozygoty mutace NBS1 genu než mezi zdravými homozygoty. Také mezi sourozenci a rodiči prarodičů byl rozdíl ve frekvenci malignit u heterozygotů signifikantně vyšší (5 z 18, tj. 27,7 %) oproti frekvenci malignit u zdravých homozygotů (2 z 36, tj. 5,5 %).

        Klíčová slova: autozomálně recesivní dědičnost, porucha reparace DNA, chromozomální instabilita, hyperradiosenzitivita, genealogická studie, frekvence malignit u heterozygotů NBS a normálních homozygotů, detekce mutace 657del5 v NBS1 genu.